诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
特写：马街书会再续前约：鼓乐喧腾上演千台戏******
中新网平顶山2月3日电 题：特写：马街书会再续前约：鼓乐喧腾上演千台戏
中新网记者 韩章云
正月的中原大地还在寒冬中眺望春天，而在河南平顶山宝丰县城南的马街村，传承七百多年的曲艺盛会——马街书会已火热开唱。
正月十三是马街书会正会日子，群众舞龙庆祝马街书会重启线下大型活动。 韩章云 摄2月3日，正月十三，当日是首批国家级非物质文化遗产代表性项目马街书会正会日子。早上8时，赶会的民众扶老携幼如潮水般涌向马街村600亩麦田，这里历来是马街书会的主会场。还是那座笑迎八方客的击鼓说唱俑主题雕塑，还是那片开阔的青青麦田，时隔三年再次迎来天南海北的曲艺人在此说书亮艺、交流切磋、拜师收徒。
马街书会，俗称“十三马街会”，是中国民间曲艺盛会。书会期间，河南坠子、四川清音、湖北渔鼓、山东快书、凤阳花鼓、陕西快板以及大鼓书、评书、乱弹、道情等曲种应有尽有。说唱艺人们以天为幕地为台倾情献艺，观众饱眼福耳福，“一日能看千台戏、三天能听万卷书。”参与的艺人与观众有十数万人，热闹非凡。
观众在马街书会围观“书状元”演出。 韩章云 摄曲艺人再续前约
因疫情暂停三年的马街书会今年重启线下大型活动。从正月初七(1月28日)祭火神拉开马街书会序幕后，对戏、拜师收徒等活动陆续展开，在正月十三(2月3日)正会日达到高潮。
2月3日，在马街书会现场，刘井彩一亮嗓就引来里三层外三层的观众，这位70岁的民间曲艺人从安徽界首远道而来，为观众表演渔鼓。铿锵的鼓点、声如洪钟的说唱，精彩之处，观众掌声、叫好声不绝。
“等了三年终于在马街书会现场开唱，高兴得很。”刘井彩告诉记者，疫情前他和同伴连续十多年来马街书会亮书献艺，也因此和许多民间曲艺人成为老朋友，今年重返马街书会，他期待见到熟识的老艺人切磋切磋技艺，再把会的曲子唱给年轻人听，希望他们能传承下去。
传承七百多年的马街书会，也在潜移默化中让曾经赶会看热闹的娃娃成为书会上亮艺献唱的主角。
宝丰马街村的孩子们在马街书会上说书亮艺。 韩章云 摄10岁的胡梦哲就是马街村人，学业之余跟着师父学了三年河南坠子，这一次她终于有机会站在马街书会现场表演，成为马街书会新生代艺人。面对层层围观的观众，她的表演落落大方，嗓音清亮、吐词清晰，受到师父和观众的夸赞。
唱河南坠子对胡梦哲来说是一件有趣又神气的事，尤其是获得观众的掌声，自豪感立马涌上心头。如今，她也有了一个宏大的梦想：“我期待将来能成为马街书会的‘书状元’，在更远、更大的舞台上唱响河南坠子。”
在马街书会主会场的东南角，两座并排排列的硕大戏棚前聚满观众，来自宝丰当地的一个豫剧团和曲剧团正在对戏，两家剧团通过精彩的表演各自吸引观众赢得掌声，最后一较胜负，这也是马街书会的经典项目。
27岁的闫启超是土生土长的宝丰人，从小就赶马街书会的他今年首次以演员的身份在马街书会上演出。一天连续唱戏四五个小时，明明是一件辛苦的差事，他却甘之如饴。
“我生长在曲艺之乡宝丰，从小耳濡目染就十分喜爱曲艺、戏曲艺术，唱戏演出也就不觉得辛苦。”闫启超也坦言在马街书会上为家乡父老演出压力很大，“只有提着劲儿好好唱，才不负老乡们的热情。”
来自安徽的曲艺团队在马街书会上献艺。 韩章云 摄今年，著名评书艺术家刘兰芳也如约来到马街书会现场，给观众们带来经典评书《岳飞传》，此行她还参加马街书会曲艺培训学校揭牌暨说唱艺术团授旗仪式等活动。
从1981年首次参加马街书会至今，79岁的刘兰芳已赶会19次，在她心中，马街书会就是一个多年好友，正月十三回到宝丰赶会就是她和马街书会的“约定”。她也见证了马街书会从民间自发组织走向国家级非遗项目以及现在国家级说唱文化生态保护实验区落地宝丰。
“马街书会越来越好了，路修宽了，有了‘书状元’榜，有了主题塑像，还建有中国曲艺交易中心、中华曲艺展览馆，变化很大，特别是2019年马街书会盛况空前。”刘兰芳说，延续七百年的马街书会为中国的曲艺传承做出了巨大贡献，现在书会越办越好，将来通过发展曲艺小镇等文旅融合项目，马街书会也一定能为当地热爱曲艺的民众带来更好的生活。
曲艺人在马街书会现场亮艺献唱。 韩章云 摄丰富多彩活动迎马街书会重启
记者了解到，今年马街书会系列活动以“书说天下唱响万家”为主题，通过线上、线下丰富多彩的活动庆祝盛会重启。包括祭火神、对戏、收徒拜师、亮书、书状元评选、写书下乡等民俗活动，同时第五届优秀长篇大书擂台赛，马街书会《历届书状元展演》将也在麦田大舞台展现。
以天为幕地为台，马街书会期间，各路艺人在麦田里、小路旁摆下阵式，扎起摊子，打起简板，拉起琴弦，这就开始了说唱。“鼓子声声走雷喧，琴声悠悠流细涓。大调坠子传神韵，唱醉听客马街前”的生动画面再次上演。
平顶山说唱文化(宝丰)生态保护发展中心主任申红霞表示，按照《国家级文化生态保护区管理办法》，当地将保护好以马街书会等为代表的非物质文化遗产，全面建设好国家级说唱文化生态保护实验区，为中华优秀传统文化的传承和保护探索宝丰路径、作出宝丰贡献。(完)
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